ÿþLos avances en la asics gel cumulus 19 inhibición farmacológica de las corrientes ASIC individuales han contribuido en gran medida a nuestro conocimiento actual de los roles funcionales de este canal en fisiología, incluido el aprendizaje, la memoria y el condicionamiento del miedo, y en estados fisiopatológicos, que incluyen la neurodegeneración que acompaña al accidente cerebrovascular y la degeneración axonal en inflamación autoinmune. En 1981, Krishtal y Pidoplichko describieron por primera vez un receptor de H que transportaba corrientes de Na hacia adentro de las neuronas sensoriales de mamíferos [1, 2]. No fue sino hasta 1997 que el grupo de Lazdunski clonó un canal del cerebro de la rata que fue activado directamente por H y transportaba una corriente excitadora de Na [3].

Por lo tanto, los ASIC definen una rama de la familia DEG / ENaC de canales iónicos. Dado que los canales DEG / ENaC más antiguos que se han caracterizado hasta ahora son canales activados por péptidos de la Hidra cnidaria, los HyNaCs [4], y dado que los HyNaCs son parientes cercanos de los ASIC dentro de la familia de genes DEG / ENaC asics el corte Ingles [4], es concebible que los ASIC H -gated evolucionen a partir de canales activados por péptidos. Hasta ahora, los ASIC se han identificado exclusivamente en cordados (Figura 1). Ya se encuentra un solo gen ASIC en el genoma de Ciona intestinalis [7], un urocordato que pertenece a la rama más temprana del filo cordado.

Los ASIC se definen por su homología asics outlet de secuencia; funcionalmente, algunos ASIC, como ASIC2b y ASIC4, no son sensibles al ácido [11 - 13] y no siempre se conoce la función de esas subunidades. ASIC2b contribuye a la detección de protones mediante la formación de canales heteroméricos con otros ASIC [11]; Sin embargo, la función de ASIC4 es desconocida y la evidencia actual sugiere que no está involucrada en la detección de H [12]. Por otro lado, algunos miembros DEG / ENaC, que no pertenecen a la rama ASIC, son sensibles a H. Por ejemplo, el canal sensible al ácido, similar a la degenerina (ACD-1) de C. elegans, que está más estrechamente relacionado con las degenerinas, es inhibido por la acidificación intra y extracelular [14].

Los cuatro aminoácidos (DFTC) outlet asics en el terminal C citoplasmático que se unen al dominio PDZ de PICK1 [69, 70] también se magnifican en un recuadro. Un ECD grande no es específico para ASIC, pero es compartido por todos los canales DEG / ENaC , aunque su tamaño puede variar. La homología entre diferentes ASIC es mayor en los segundos dos tercios del ECD, mientras que algunas partes del primer tercio se caracterizan por una considerable divergencia de secuencia. Todos los ASIC tienen 14 cisteínas conservadas en su ECD (Figura 2A), lo que probablemente estabiliza la estructura de la ECD mediante la formación de enlaces disulfuro [41]. Como casi todas las proteínas de membrana, los ASIC llevan al menos un N-glucano en el ECD.

ENaC, que se caracteriza por una alta selectividad de Na de su poro (PNa / PK> 100), selecciona los iones por tamizado molecular [54], excluyendo en gran medida los cationes más grandes que el Na. La parte más estrecha del poro, que representa la parte selectiva de iones de este tamiz molecular, está formada por tres aminoácidos, que están en el medio de la segunda TMD [54, 56, 60]. En todos los ASIC, estos tres aminoácidos son (de N a C-terminal o de afuera hacia adentro) Gly-Ala-Ser (Gly 442  Ser 444 en ASIC1a de rata; Figura 2B), aminoácidos con pequeñas cadenas laterales. Para ENaC, se propuso que las cadenas laterales de estos tres aminoácidos no apuntan hacia la luz del poro sino hacia las interfaces subunidad-subunidad [61].

Fue una gran sorpresa que el pollo ASIC cristalizara en unidades de dos trituradoras [20]. Dado que los asics gel lyte v cristales del ASIC funcional de pollo también contenían trímeros como unidad básica [73], es muy probable que los ASIC funcionales, y probablemente todos los canales DEG / ENaC funcionales, estén formados por tres subunidades. Mientras tanto, se ha confirmado una estructura trimérica para ASIC1a mediante imágenes de microscopía de fuerza atómica [74]. En resumen, la estructura cristalina del pollo ASIC1 proporciona una imagen invaluable de la intrincada estructura tridimensional del ECD y el poro iónico. Sugiere modelos para la permeabilidad iónica y la selectividad en estos canales y, como veremos, también sugiere modelos para la activación de H de ASIC.